Un quart des formes sévères de Covid-19 s’expliquent par une anomalie génétique ou immunologique

Deux nouvelles études publiées le 19 août dans la revue Science Immunology mettent en évidence des anomalies génétiques et immunologiques qui expliquent globalement près de 25% des formes sévères de Covid-19. Cette avancée est le fruit d’une collaboration internationale au laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’Institut Imagine (Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP) codirigées par les Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel, et à l’Université Rockefeller de New-York.

Les conséquences d’une infection au Sars-Cov-2 sont éminemment variables d’une personne à l’autre. Si la plupart des individus infectés sont peu symptomatiques ou asymptomatiques, certains développent des formes sévères voire critiques, avec des pneumopathies nécessitant un séjour en réanimation. Ces deux nouvelles études [1] et [2] apportent un éclairage majeur à cette question et mettent en évidence des anomalies génétiques et immunologiques qui expliquent globalement près de 25% des formes sévères de Covid-19. Les équipes de recherche ont montré que toutes ces anomalies entravent l’immunité contrôlée par l’interféron de type 1, première barrière immunologique contre les infections virales.

Après plus d’un an de pandémie, l’hypothèse d’une prédisposition génétique et immunologique aux formes graves de Covid-19 se confirme. En octobre 2020, les équipes des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel avaient déjà publié deux études dans la revue américaine Science [3] [4] expliquant 10 à 15% des formes sévères de Covid-19. Toutes étaient dues à un déficit dans la voie de l’interféron de type 1 (IFN 1), une protéine habituellement produite de manière rapide par le système immunitaire en réponse à une infection virale et qui a pour principal effet d’inhiber la réplication du virus dans les cellules infectées. Les chercheurs avaient ainsi démontré qu’au moins 3 à 4% des formes sévères ont une origine génétique, tandis que 10 à 11% s’expliquent par la présence d’auto-anticorps dirigés contre IFN 1 et qui bloquent leur action antivirale. Cette découverte avait été mise à l’honneur par la revue Nature [5] dans son top 10 des avancées scientifiques majeures de l’année 2020. Deux nouvelles études internationales coordonnées par le même laboratoire et publiées le 19 août dans la revue Science Immunology apportent de nouvelles données scientifiques qui, ajoutées aux précédentes, expliquent 20 à 25% des formes sévères de Covid-19.

Des variants du gène TLR7 en cause

Dans la première publication, les auteurs ont identifié des variants au niveau du gène TLR7, conduisant au développement de formes critiques, en particulier chez les patients jeunes [1]. L’équipe franco-américaine est partie du constat que les formes les plus sévères touchent principalement les hommes. Ils se sont donc focalisés sur ce qui distingue les deux sexes : la présence d’un unique chromosome X chez les hommes contre deux exemplaires chez les femmes. En pratique, ils ont séquencé le chromosome X de 1202 patients de sexe masculin ayant fait une forme grave. Ils ont ensuite comparé toutes ces séquences entre elles et avec celles de sujets d’un groupe contrôle ayant contracté la Covid-19 dans des formes asymptomatiques ou légères. Résultat : chez 16 patients (soit 1,1%), les auteurs ont identifié des variants génétiques dits « perte de fonction » du gène TLR7. Or ce gène joue un rôle majeur dans le mécanisme de production d’IFN 1. Les 16 patients présentaient ainsi un déficit d’IFN 1 empêchant leurs cellules de lutter contre l’infection au Sars-Cov-2, expliquant ainsi les formes sévères. Afin d’éviter tout biais ethnique et s’assurer d’un échantillon représentatif, les chercheurs ont recruté des patients partout dans le monde, mobilisant 400 centres de recherche dans 38 pays différents. De sorte que les résultats de cette cohorte soient transposables à la population générale. Il en ressort que 1,3% des formes graves de Covid-19 s’expliquent par des anomalies génétiques du gène TLR7 chez les hommes. Ce déficit est plus fréquent (1.8%) chez les malades de moins de 60 ans.

Des auto-anticorps délétères

Dans la deuxième publication, les auteurs ont démontré que 15 à 20% des formes sévères sont causées par la présence – dans le sang des patients – d’auto-anticorps qui visent spécifiquement les interférons de type 1 [2]. Grâce à des expériences menées in vitro par l’équipe de Charles M. Rice, prix Nobel 2020, il a été mis en évidence que ces anticorps bloquent l’effet protecteur de l’IFN1 sur la réplication virale. Le virus Sars-Cov-2 pénètre ainsi dans les cellules sans rencontrer de résistance et se réplique de façon incontrôlée. En 2020, les chercheurs avaient pu expliquer 10 à 11% des formes sévères car ils s’étaient intéressés en priorité aux patients avec un taux très élevé d’auto-anticorps dans le sang. Dans cette nouvelle étude, ils ont abaissé ce seuil et ont inclus des patients avec des taux neutralisant des concentrations d’interféron jusqu’à 100 fois inférieures. Résultat : les auto-anticorps qui bloquent ces faibles concentrations d’IFN 1 conduisent à des pneumopathies sévères.

Pourquoi l’âge est un facteur de risque 

Afin de mieux comprendre la distribution de ces auto-anticorps dans la population générale non infectée et notamment l’influence de l’âge (l’essentiel des cas de formes sévères de Covid-19 concernent les plus de 65 ans), les auteurs ont comparé plus de 34 000 individus sains, classés par sexe et tranche d’âge, issus de cohortes de l’Inserm, de l’Etablissement français du sang, et de Cerba Healthcare, partenaire du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses. Ils ont ainsi fait une découverte inattendue : la présence d’auto-anticorps dirigés contre les IFN 1 sont très rares avant 65 ans (0,2 à 0,5%) et augmentent ensuite exponentiellement en vieillissant. Ils atteignent 4% entre 70 et 79 ans, et 7% entre 80 et 85 ans. Les causes et les mécanismes de cette augmentation dans la population générale restent à élucider mais celle-ci explique en partie pourquoi l’âge est un facteur de risque majeur dans le développement de formes graves de Covid-19.

Références

[1] X-linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years with life-threatening COVID-19, T. Asano et al, Science Immunology, 2021.

[2] Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years and account for ~ 20% of COVID-19 deaths, P. Bastard et al., Science Immunology, 2021

[3] Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19, Q. Zhang et al., Science, 24 septembre 2020

[4] Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, P. Bastard et al. Science, 24 septembre 2020 

[5]  Viruses, microscopy and fast radio bursts: 10 remarkable discoveries from 2020, Nature 588, 596-598 (2020)