Une nouvelle piste possible pour expliquer les cas graves de la Covid-19

Dans la lutte contre la Covid-19, la compréhension des mécanismes menant à des formes graves de la maladie est un enjeu majeur. Si de nombreuses pistes sont actuellement explorées, des chercheurs d’Université Paris Cité, de Sorbonne Université, de l’Inserm et du CNRS, ont émis une hypothèse originale, selon laquelle une altération des défenses antioxydantes associée à une proportion anormalement élevée de neutrophiles (globules blancs) expliquerait l’évolution de la maladie vers ses formes les plus graves. Cette hypothèse en cours de validation a fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Reviews Immunology le 10 août dernier.

Un grand nombre de patients admis en réanimation après une infection par le virus SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, présente une proportion de neutrophiles anormalement élevée ainsi que des défenses antioxydantes altérées. Ces cellules sanguines s’activent et produisent des radicaux libres (espèces réactives de l’oxygène).

« Nous pensons que ceci provoque un état de stress oxydant prononcé contribuant à l’aggravation de la maladie, nécessitant des soins en réanimation, particulièrement par assistance respiratoire » déclarent les auteurs de la publication.

Cette conception pourrait rendre compte des thromboses diffuses, des atteintes multi-tissulaires ainsi que du maintien d’une hypoxémie (diminution de la quantité d’oxygène transportée dans le sang) en dépit du fait que ces mêmes patients soient placés sous assistance respiratoire. Cette approche pourrait également expliquer pourquoi les enfants aux neutrophiles moins réactifs et aux défenses antioxydantes plus efficaces, sont moins concernés par les formes sévères de la COVID-19. La recherche de l’évolution de marqueurs biologiques de stress oxydant et de neutrophiles activés pourrait ainsi faire partie du bilan des patients afin d’identifier ceux susceptibles de s’aggraver.

Cette hypothèse, en cours de validation, permettra aux patients présentant ces caractéristiques biologiques de bénéficier d’un traitement piégeant les radicaux libres et inhibant les neutrophiles activés. Cette approche précoce et personnalisée des patients pourrait conduire à une diminution de la proportion de formes d’évolution sévères conduisant les patients en réanimation et, in fine, réduire la mortalité.

L’infection par le SARS-CoV-2 pourrait conduire à une libération accrue d’espèces réactives de l’oxygène (EROs) induite par des neutrophiles activés.
A) Chez les sujets ne présentant pas de facteur de risque, l’excès d’EROs est pris en charge par l’activation des systèmes de défense anti-oxydants.
B) Chez des sujets présentant un déséquilibre entre les pro-oxydants et les antioxydants, les EROs produits ne sont pas correctement éliminés. Ces EROs peuvent alors agir sur la membrane de cellules comme les globules rouges entrainant ainsi leur dysfonctionnement. En retour, les globules rouges endommagés vont contribuer à maintenir l’activation des neutrophiles, générant un cercle vicieux. Ce stress oxydatif résultant de la production d’EROs mal contrôlée peut être responsable des dommages au niveau des alvéoles pulmonaires, des thromboses, et d’une perte de capacité de fixation de l’oxygène des globules rouges, observés dans la COVID-19. Des traitements antioxydants et des inhibiteurs d’élastase ciblant les neutrophiles pourraient ainsi ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques

Bibliographie :
Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19, Mireille Laforge1, Carole Elbim2, Corinne Frère3, Miryana Hémadi4, Charbel Massaad1, Philippe Nuss2,5, Jean-Jacques Benoliel1,6 and Chrystel Becker1

Nature Reviews Immunology:  https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0407-1

Affiliation des équipes de recherche ayant participé à l’étude :

1- Université de Paris, UMRS 1124, CNRS, INSERM
2- Centre de Recherche Saint-Antoine, INSERM UMRS 938, Sorbonne Université, Paris, France.
3- Institute of Cardiometabolism and Nutrition (ICAN), GRC 27 GRECO, INSERM 1166, Sorbonne Université, Paris, France.
4- Université de Paris, CNRS-UMR 7086, Interfaces, Traitements, Organisation et DYnamique des Systèmes (ITODYS), Paris, France.
5- Service de psychiatrie et de psychologie médicale, Sorbonne Université, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France.
6- Service de biochimie endocrinienne et oncologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, Sorbonne Université, Paris, France.

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