Cancers agressifs : une combinaison de microARN ouvre une nouvelle piste pour les thérapies à base d’ARN

Vésicules extracellulaires utilisées comme vecteurs pour délivrer une combinaison de 15 microARN à des cellules cancéreuses agressives (image générée par IA).

Le cancer du sein triple négatif et le cancer du pancréas comptent parmi les cancers dont la prise en charge reste particulièrement complexe. Leur agressivité ne repose pas sur une seule anomalie moléculaire mais plutôt sur la dérégulation simultanée de nombreux gènes et mécanismes biologiques. Une cellule tumorale peut ainsi emprunter différentes voies pour continuer à proliférer, survivre ou envahir les tissus, même lorsqu’une voie particulière est bloquée.

Face à cette complexité, les chercheuses et chercheurs se sont intéressés à de petites molécules d’ARN appelées microARN. Leur particularité : un même microARN peut réguler l’expression de nombreux gènes à la fois. En combinant plusieurs de ces molécules, il devient alors possible d’agir simultanément sur différents mécanismes impliqués dans la progression tumorale.

Une combinaison plutôt qu’une molécule unique

L’histoire de cette découverte a commencé avec NFAT3, un facteur de transcription dont l’équipe avait précédemment montré la fonction antitumorale dans certains cancers du sein, notamment en limitant leur capacité d’invasion[1][2].

Ils ont ensuite découvert que les cellules de cancer du sein luminal exprimant NFAT3 produisent des vésicules extracellulaires capables de transmettre une activité antitumorale à des cellules cancéreuses plus agressives. Ces minuscules particules, naturellement libérées par les cellules, jouent notamment un rôle dans la communication entre cellules en transportant différentes molécules, dont des ARN[3].

Dans cette nouvelle étude, menée avec Guénolé Tossou, doctorant à l’Université Paris Cité et premier auteur de l’article, l’équipe a cherché à déterminer quelles molécules présentes dans ces vésicules étaient responsables de leur activité antitumorale. Les scientifiques ont comparé leur contenu en microARN et testé individuellement leur activité sur deux propriétés essentielles des cellules tumorales : leur capacité à migrer et à envahir les tissus, et leur capacité à proliférer. Ce criblage fonctionnel leur a permis d’identifier une combinaison de 15 microARN, baptisée miR-Comb 15.

Le résultat est particulièrement intéressant : aucun microARN pris isolément ne permet de reproduire l’ensemble des effets observés avec la combinaison. Leur association permet en revanche d’obtenir un effet beaucoup plus large, en agissant sur la prolifération, la migration et l’invasion des cellules tumorales.

Une combinaison réduite à 11 microARN a également été testée. Bien qu’elle conserve une activité antitumorale, elle s’est révélée systématiquement moins efficace que la combinaison complète.

« L’intérêt de la combinaison miR-Comb 15 est justement d’agir simultanément sur plusieurs programmes biologiques impliqués dans l’agressivité tumorale. », explique le Dr Sébastien Jauliac, qui a dirigé l’étude.

Des résultats observés sur deux cancers agressifs

Dans des modèles de cancer du sein triple négatif et de cancer du pancréas, la combinaison miR-Comb 15 réduit significativement la croissance des cellules tumorales ainsi que leur capacité à migrer et à envahir les tissus.

Au niveau moléculaire, l’équipe a observé une régulation coordonnée de plusieurs groupes de gènes impliqués dans le cycle cellulaire, la prolifération, l’adhésion, le cytosquelette et la migration. Plutôt que de s’attaquer à une seule cible, la combinaison de microARN perturbe plusieurs mécanismes qui permettent aux cellules tumorales de se développer et de se propager.

Les résultats ont également été retrouvés dans un modèle murin de cancer du sein triple négatif. L’administration de vésicules extracellulaires chargées avec miR-Comb 15 a entraîné une diminution significative de la croissance tumorale. Plusieurs des microARN composant la combinaison ont par ailleurs été retrouvés dans les tumeurs après traitement.

Des vésicules extracellulaires pour transporter les microARN

Pour envisager une future utilisation thérapeutique, il faut pouvoir transporter efficacement les microARN jusqu’aux cellules tumorales.

Les chercheuses et chercheurs ont donc développé une stratégie permettant de charger miR-Comb 15 dans des vésicules extracellulaires produites à partir de cellules HEK-293T, une source de vésicules couramment employée en recherche et permettant une production et une modification reproductibles. Parmi les différents systèmes étudiés, les vésicules HEK-293T chargées avec miR-Comb 15 ont présenté l’activité antitumorale la plus constante.

Cette étape est essentielle dans le développement des thérapies à base d’ARN : identifier une molécule efficace ne suffit pas. Il faut également être capable de la transporter jusqu’à la bonne cible, de manière efficace, sûre et reproductible.

Une piste prometteuse, mais encore loin du patient

Ces travaux constituent aujourd’hui une preuve de concept obtenue dans des modèles précliniques.

Avant d’envisager une application chez l’être humain, plusieurs questions devront être résolues : comment produire ces vésicules à grande échelle ? Comment standardiser leur chargement en ARN et leur contrôle qualité ? Où vont-elles dans l’organisme après administration ? Quelles cellules les reçoivent réellement ? Et surtout, quelle sera leur efficacité à plus long terme et quel sera leur profil de sécurité ?

Les prochaines recherches porteront notamment sur ces questions, mais aussi sur la compréhension fine des mécanismes moléculaires à l’origine de l’effet antitumoral.

À plus long terme, l’objectif est de développer des stratégies de thérapie à base d’ARN capables d’agir simultanément sur plusieurs réseaux biologiques responsables de l’agressivité tumorale, plutôt que sur une seule cible.

« Le travail publié dans Molecular Therapy établit surtout une preuve de concept : il montre qu’une activité anti-tumorale naturellement portée par des vésicules extracellulaires peut être décodée au niveau moléculaire, puis reconstruite à l’aide d’une combinaison définie de microARN. », conclut le Dr Sébastien Jauliac.

Références

A combinatorial EV-miRNA signature mediates the anti-tumoral activity of NFAT3-regulated extracellular vesicles in aggressive cancers.
Guénolé Tossou, Nadia Ourari, Maëlle Ralu, Alexandre Montanede, Frédéric Guaddachi, Babette Beher, Manon Paul, Emilie Ouanounou, Morgane le Bras, Stéphane Brunet, Jacqueline Lehmann-Che, Sébastien Jauliac.
Molecular Therapy (2026) | DOI : 10.1016/j.ymthe.2026.07.052

[1] Fougère, M., Gaudineau, B., Barbier, J., Guaddachi, F., Feugeas, J.-P., Auboeuf, D., and Jauliac, S. (2010). NFAT3 transcription factor inhibits breast cancer cell motility by targeting the Lipocalin 2 gene. Oncogene 29. https://doi.org/10.1038/onc.2009.499.

[2] Coillard, L., Guaddachi, F., Ralu, M., Brabencova, E., Garbar, C., Bensussan, A., Bras, M.L., Lehmann-Che, J., and Jauliac, S. (2022). The NFAT3/RERG Complex in Luminal Breast Cancers Is Required to Inhibit Cell Invasion and May Be Correlated With an Absence of Axillary Lymph Nodes Colonization. Frontiers Oncol 12, 804868. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.804868.

[3] Extracellular vesicles produced by NFAT3-expressing cells hinder tumor growth and metastatic dissemination Lívia Cardoso Bueno de Camargo, Frédéric Guaddachi, David Bergerat, Nadia Ourari, Lucie Coillard, Veronique Parietti, Morgane Le Bras, Jacqueline Lehmann-Che, Sébastien Jauliac  Scientific Reports 2020 https://dx.doi.org/10.1038/s41598-020-65844-x