Psoriasis : une découverte génétique clé ouvre la voie au premier traitement sur mesure

Un mystère clinique résolu pour des patients réfractaires aux traitements

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau. Elle touche plusieurs millions de personnes en France (environ 3 à 7 % de la population européenne). Si les traitements biologiques ont changé la vie de nombreux patients, une partie d’entre eux ne sont pas soulagés malgré plusieurs protocoles thérapeutiques successifs. Faute de réponse, ces patients errent souvent d’un traitement à l’autre, sans succès durable.

Les chercheuses et chercheurs de l’Institut Imagine apportent aujourd’hui une réponse pour une partie d’entre eux. Leur psoriasis n’est tout simplement pas la même maladie que celle des autres patients : Il est causé par une mutation rare dans un gène appelé ADAR1, qui déclenche en présence des ARN messagers (soit de l’organisme soit des virus) une inflammation d’un type particulier, jusqu’ici non ciblée par la grande majorité des traitements approuvés dans cette maladie.

Quand une maladie rare éclaire une maladie commune

Le gène ADAR1 joue le rôle de garde-fou du système immunitaire : il empêche une inflammation inappropriée de l’organisme en présence de ses propres molécules d’ARN, ou une inflammation excessive causée par les ARN des virus. Quand la protéine ADAR1 dysfonctionne, le système immunitaire s’emballe et se met à produire en excès une famille de protéines inflammatoires, les interférons, entraînant une inflammation chronique de la peau.

Jusqu’ici, cette voie inflammatoire particulière n’était pas ciblée par les traitements standards y compris les plus récents. Cette découverte illustre parfaitement comment l’étude des maladies rares (le rôle essentiel du gène ADAR1 étant déjà connu dans des pathologies rares et sévères comme le syndrome d’Aicardi-Goutières) permet de mieux comprendre les mécanismes de maladies fréquentes.

Une découverte surprenante : la peau se défend elle-même

L’analyse des biopsies cutanées a par ailleurs révélé une dynamique inattendue. L’inflammation n’est pas uniquement portée par les cellules immunitaires classiquement impliquées, mais aussi et surtout par les cellules de la peau elle-même : les kératinocytes et, de façon inédite, les mélanocytes (les cellules productrices de pigment). L’implication de ces cellules productrices de pigment explique enfin les anomalies de pigmentation souvent observées chez ces patients, anomalies qui touchent jusqu’à un quart des malades atteints de psoriasis.

Des patients réfractaires enfin soulagés

Guidés par cette découverte, les médecins ont réorienté 12 patients porteurs de cette mutation (sur les 21 identifiés dans l’étude), qui avaient tous connu de nombreux échecs thérapeutiques, vers deux médicaments ciblant précisément cette voie inflammatoire : l’upadacitinib (approuvé dans le rhumatisme psoriasique) et le deucravacitinib (utilisé dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique). Les résultats ont été frappants, se traduisant par des rémissions cliniques complètes chez des personnes qui n’avaient jamais répondu de manière optimale à aucun autre traitement.

« Cette découverte d’un nouveau modèle monogénique de psoriasis dont les mécanismes sont communs avec des maladies génétiques rares illustre l’intérêt pour les malades atteints de maladies fréquentes d’un Institut consacrée aux maladies génétiques rares comme fréquentes, et ouvre la perspective de la mise en place d’une médecine de précision dans les maladies inflammatoires chroniques. » — Pr Hervé Bachelez, professeur à l’Université Paris Cité, dermatologue à l’hôpital Saint-Louis (AP-HP) et chercheur à l’Institut Imagine.

Ces travaux ouvrent plusieurs perspectives. À court terme, celle du développement d’un test génétique pour identifier rapidement les patients concernés et les orienter vers le bon traitement d’emblée, dans le cadre d’une médecine de précision. Plus largement, l’équipe cherchera à vérifier si ce même mécanisme est impliqué dans d’autres maladies inflammatoires courantes, telles que la dermatite atopique, le vitiligo, le rhumatisme psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde ou le diabète de type 1, où des similitudes ont déjà été notées, et dont certaines sont des comorbidités plus fréquemment observées chez les malades atteints de psoriasis.

Ces travaux ont été menés par Florence Assan, première autrice de la publication, sous la direction du Pr Hervé Bachelez au sein du Laboratoire de génétique des maladies cutanées de l’Institut Imagine (dirigé par le Pr Alain Hovnanian). Cette étude a bénéficié d’une étroite collaboration en interne avec les laboratoires du Pr Yanick Crow, du Pr Jean-Laurent Casanova (avec le Dr Emmanuelle Jouanguy) et du Dr Nadège Bondurand, ainsi qu’avec les plateformes de génomique et de bioinformatique de l’Institut. De nombreux partenaires extérieurs ont également été mobilisés : en France, la plateforme universitaire de protéomique de la SFR Necker (Dr Chiara Guerrera), l’Institut Pasteur (Dr Darragh Duffy) et le CHU de Bordeaux (Pr Julien Sénéschal et Dr Katia Boniface) ; à l’international, les laboratoires du Pr Johann Gudjonsson (États-Unis) et de l’équipe du Pr Miriam Chang (Taïwan).

Référence

ADAR1 loss-of-function variants altering RNA editing define a new interferon-dependent psoriasis subtype.
Journal of Experimental Medicine, 2026 | DOI: 10.1084/jem.20260054